Poderia o oxigênio contribuir para oxidar e destruir células cancerígenas nas regiões internas dos tumores?

Uma característica particularmente intrigante dos tumores sólidos é que seu interior pode ser muito diferente de sua superfície. Conforme uma massa tumoral cresce, suas células podem proliferar mais rapidamente do que a formação de uma rede eficiente de vasos sanguíneos. O resultado é um tecido irrigado de maneira irregular, no qual determinadas regiões recebem pouco oxigênio. Esse fenômeno, conhecido como hipóxia tumoral, é hoje reconhecido como uma característica importante de muitos tumores sólidos e está associado à adaptação metabólica, resistência terapêutica e progressão do câncer. (PMC)

À primeira vista, seria possível imaginar que privar um tumor de oxigênio fosse vantajoso, já que as células precisam dele para diversas funções. O problema é que as células cancerígenas podem apresentar uma extraordinária capacidade de adaptação. Em ambientes pobres em oxigênio, algumas populações tumorais modificam seu metabolismo e ativam mecanismos de sobrevivência. A hipóxia também pode estimular processos relacionados à formação de novos vasos sanguíneos, invasão dos tecidos e resistência à morte celular. Dessa maneira, o interior pouco oxigenado de um tumor não necessariamente representa seu ponto mais frágil; em determinadas circunstâncias, pode funcionar como um ambiente seletivo no qual sobrevivem células particularmente adaptadas. (PMC)

Isso conduz a uma hipótese interessante: o que aconteceria se fosse possível aumentar significativamente a disponibilidade de oxigênio justamente nessas regiões internas?

O oxigênio molecular, por si só, não funciona como uma espécie de substância corrosiva que entra no tumor e simplesmente “oxida” suas células. Dentro das células, porém, o metabolismo envolvendo oxigênio pode originar moléculas altamente reativas conhecidas coletivamente como espécies reativas de oxigênio, ou ROS. Entre elas estão diferentes radicais e derivados do oxigênio capazes de participar de reações químicas com proteínas, lipídios e material genético.

Essa relação é especialmente interessante no câncer porque as ROS possuem um comportamento duplo. Em concentrações moderadas, podem participar da sinalização celular e até favorecer mecanismos utilizados por células tumorais para proliferar e sobreviver. Quando sua produção ultrapassa a capacidade antioxidante da célula, entretanto, estabelece-se o chamado estresse oxidativo. Nesse estado, proteínas, membranas, mitocôndrias e DNA podem sofrer danos, podendo ocorrer interrupção do ciclo celular e morte da célula. (PMC)

As próprias células cancerígenas frequentemente apresentam níveis de ROS superiores aos encontrados em células normais, mas compensam esse problema aumentando suas defesas antioxidantes. É como se determinadas células tumorais permanecessem em um equilíbrio químico delicado: produzem quantidades relativamente elevadas de moléculas oxidantes, mas simultaneamente desenvolvem mecanismos capazes de neutralizá-las antes que alcancem níveis letais. Essa característica tem despertado interesse científico porque, teoricamenteamente, empurrar esse sistema além de seu limite antioxidante poderia transformar uma adaptação da célula cancerígena em uma vulnerabilidade. (PMC)

Nesse contexto, a ideia de aumentar a oxigenação das regiões internas de um tumor encontra alguma sustentação experimental, mas precisa ser distinguida da afirmação de que “oxigênio cura câncer”. A relação é muito mais complexa. A quantidade de oxigênio disponível, o metabolismo específico do tumor, suas defesas antioxidantes, sua vascularização e o tratamento utilizado determinam se uma alteração do equilíbrio redox favorecerá dano celular, adaptação ou praticamente nenhuma mudança.

Existe inclusive uma área de pesquisa envolvendo oxigênio hiperbárico, no qual o paciente respira oxigênio sob pressão superior à atmosférica, aumentando a quantidade de oxigênio dissolvido no plasma e sua disponibilidade para determinados tecidos. A possibilidade de que isso alimentasse tumores e acelerasse seu crescimento foi historicamente motivo de preocupação. Revisões da literatura, entretanto, não encontraram evidências sólidas de que a oxigenoterapia hiperbárica, utilizada adequadamente, promova crescimento ou recorrência tumoral. Isso não significa que ela seja um tratamento estabelecido para eliminar câncer, mas enfraquece a ideia simplista de que aumentar a disponibilidade de oxigênio necessariamente alimentaria o tumor. (PMC)

Há ainda resultados experimentais provocativos. Em um modelo animal de câncer de pulmão com células A549, pesquisadores observaram que a oxigenação hiperbárica reduziu a hipóxia tumoral e esteve associada à supressão do crescimento tumoral e ao aparecimento de marcadores de apoptose, a morte celular programada. É importante enfatizar que se tratava de um modelo experimental e que resultados em animais não demonstram que o mesmo procedimento funcionará como tratamento anticâncer em seres humanos. (PubMed)

Talvez uma das aplicações mais importantes do oxigênio em oncologia esteja justamente na combinação com outros tratamentos. Na radioterapia, por exemplo, a presença de oxigênio pode favorecer a fixação de danos produzidos pela radiação no material celular. Regiões hipóxicas de um tumor podem ser mais resistentes à radiação, razão pela qual estratégias destinadas a modificar a hipóxia tumoral continuam sendo estudadas. Pesquisas recentes também investigam a possibilidade de a reoxigenação alterar a resposta à quimioterapia e à imunoterapia. (PubMed)

Surge então uma distinção fundamental. A pergunta talvez não deva ser simplesmente se “o oxigênio consegue oxidar células cancerígenas”, mas se seria possível modificar seletivamente o ambiente químico das regiões hipóxicas de um tumor até ultrapassar a capacidade dessas células de controlar o estresse oxidativo.

Essa hipótese encontra fundamento na biologia redox do câncer. Entretanto, existe uma dificuldade decisiva: células normais também utilizam oxigênio e também podem sofrer lesões provocadas por ROS. Além disso, níveis moderados dessas espécies podem participar de mecanismos favoráveis ao próprio tumor. Portanto, qualquer estratégia terapêutica baseada nesse princípio precisaria produzir uma diferença suficientemente grande entre a vulnerabilidade da célula cancerígena e a tolerância dos tecidos saudáveis.

Curiosamente, algumas características que tornam o câncer resistente podem oferecer exatamente essa oportunidade. Como muitas células tumorais já vivem sob maior estresse oxidativo e dependem intensamente de sistemas antioxidantes para sobreviver, pesquisadores investigam tratamentos capazes tanto de aumentar ROS até níveis tóxicos quanto de bloquear as defesas antioxidantes tumorais. Em vez de simplesmente “encher o tumor de oxigênio”, a estratégia científica mais sofisticada seria explorar seu equilíbrio redox como uma vulnerabilidade metabólica. (PMC)

Portanto, existe um núcleo biologicamente plausível na hipótese. O interior hipóxico dos tumores pode favorecer adaptações relacionadas à agressividade e resistência terapêutica; a reoxigenação pode modificar esse microambiente; e espécies reativas derivadas do oxigênio podem, quando ultrapassam determinado limite, provocar danos capazes de levar células cancerígenas à morte. O que ainda não se pode concluir é que simplesmente fornecer mais oxigênio ao organismo produziria seletivamente esse resultado ou constituiria, isoladamente, um tratamento contra o câncer.

A questão científica mais promissora é outra: seria possível conduzir oxigênio ou induzir estresse oxidativo especificamente nas regiões hipóxicas e profundas de um tumor, ultrapassando a defesa antioxidante das células malignas sem provocar o mesmo dano aos tecidos normais?

É nesse ponto que uma ideia aparentemente simples — “oxidar o câncer por dentro” — deixa de ser apenas uma metáfora e se aproxima de uma pergunta experimental legítima sobre hipóxia, metabolismo tumoral, espécies reativas de oxigênio e vulnerabilidades redox.